3 ans après les évènements de Dead Space 1, Isaac se réveille dans un asile de la station de la Méduse, ne se souvenant que très vaguement de ce qui lui est arrivé après l'invasion Nécromorphe de l'Ishimura. Il va cependant se rendre compte que le cauchemar n'est pas terminé, alors que la station se transforme en un piège mortel ...