2001年、女子小中学生向けファッション誌『ニコラ』の読者であった姉に「私はもうできないから」と推されてモデル（ニコモ）オーディションに応募、グランプリを獲得。2005年春にニコモを卒業するまでに表紙に15回登場し、その回数は当時最多であった[2]。ニコラでは「伝説の卒モ（卒業した専属モデルの意）」と称している。
翌年春にニコモ卒業を控えた2004年中頃から、バラエティ番組や水着グラビア、女優業などへ進出した。
グラビアアイドルとしては、主に少年誌の雑誌グラビアで活動を開始。2006年3月3日に初の写真集『ちゅら☆ちゅら』を、5月17日にイメージビデオ『XIANGYU シャンユイ〜相偶』を発表した。『ちゅら☆ちゅら』の発売にあたって、3月5日、福家書店銀座店にて開催されたサイン本発売と握手会には1,500人近くが来場、同店におけるイベントとしてはプロ野球監督の長嶋茂雄以来という盛況を博した[3]。
バラエティ番組では、2005年10月から『落下女』にレギュラーとして出演し、番組内コントでコメディエンヌの片鱗を見せた。
CMは、2003年に大王製紙「エリエール」でCMデビュー。2004年12月、明治製菓の手作りチョコレートCM[4]に夏帆・大沢あかねと3人で出演し話題となる。2006年には、NTT東日本企業広告CMに出演したほか、江崎グリコ「ポッキー極細」のCMに出演し、人気の後押しとなった[5]。
女優としては、2005年に『Sh15uya』（シブヤフィフティーン）でドラマデビュー。2006年1月、『トゥルーラブ』でドラマ初主演。4月期・7月期は、土9ドラマ『ギャルサー』と『マイ☆ボス マイ☆ヒーロー』へ2クール連続で出演し、若手人気女優の仲間入りを果たす。
アニメの声優にも挑戦し、映画『超劇場版ケロロ軍曹』ではミララ役でゲスト出演、テレビアニメ『デジモンセイバーズ』では、藤枝淑乃役でレギュラー出演した。
2007年9月8日公開の映画『ワルボロ』で映画デビュー。また、同年夏公開の『恋するマドリ』で映画初主演、11月3日公開の『恋空』でも主演を務めた。その演技が評価され、2007年度の数々の映画賞を受賞。
2007年8月6日、『恋するマドリ』の主題歌「メモリーズ」で、歌手デビュー。同曲は「SCHOOL OF LOCK!」のサイトでの独占先行配信で、着うたのみ同日から4日間先行配信された。さらに10月1日には、『恋空』の挿入歌「heavenly days」が「GIRLS LOCKS!」にてほとんどフル（2サビの頭まで）で披露された。その後も、本人出演時を中心に「SCHOOL OF LOCK!」で新曲が披露されている。11月3日放送の『COUNT DOWN TV』で歌番組初出演、「heavenly days」を歌った。12月5日にはアルバム『そら』でCDデビュー。12月21日には、日本武道館でデビューイベント『デビューアルバム“そら”発売記念! SCHOOL OF LOCK!と新垣結衣のheavenly Xmas in 日本武道館[1]』を開催した。大晦日には、NHK紅白歌合戦のゲスト審査員を務めた。
2008年3月15日、第6回東京ガールズコレクションにおいて、「BEST GIRL OF 2007」[6]を受賞、第1回グランプリに輝いた。
2009年11月、ソニー ウォークマンのCM出演に際し、MONGOL800の「小さな恋のうた」を歌い、他のアーティストの楽曲を初めてカバーした。
2010年6月25日、主演映画『ハナミズキ』で登場する自筆の絵本「The Three Little Pigs（3匹の子ぶた）」が一般発売され、絵本作家デビューを果たす。
2011年7月11日、『全開ガール』で連続ドラマ初主演。10月21日、『らんま1/2』の役作りのため、中�